A/CANCER DE PULMON NO CELULA PEQUEÑA (CPNCP):
ESTADIOS III

A.3. TRATAMIENTO RADICAL CONCOMITANTE

En este apartado recogemos la bibliografía más importante que apoya el tratamiento combinado de Radioterapia (RT) torácica radical y Quimioterapia (QT) concomitante (RTQTc) como la mejor opción para pacientes estadio III localmente avanzados considerados irresecables con buena situación funcional (PS 0-1). El grupo de pacientes con mala situación funcional (mayor ó igual a 2) y/ó comorbilidades asociadas, así como enfermedad voluminosa con campo amplio de radioterapia (cálculo del V20 superior al 30%), no son subsidiarios de este tratamiento de RTQTc, y deben plantearse otras alternativas como tratamientos secuenciales, RT exclusiva ó simplemente opciones paliativas.

A.3.1. BENEFICIO DE TRATAMIENTO RTQTc FRENTE A TRATAMIENTO SECUENCIAL Ó RT EXCLUSIVA:

Diversos meta-análisis, revisiones sistemáticas y estudios randomizados apoyan el tratamiento QTRTc de inicio con Cisplatino a dosis plenas en dobletes (2ª/3ª generación) con fraccionamiento convencional de RT, a expensas de una mayor toxicidad locoregional, fundamentalmente de esofagitis, frente a los tratamientos secuenciales de QT de inducción y posterior RT en pacientes con buena situación funcional y respiratoria. Previamente ya se había demostrado el beneficio del tratamiento secuencial frente a la RT exclusiva.

A.3.1.1. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y META-ANÁLISIS:

  1. Auperin A, Pechoux C, Pignon J et al. Concomitant radio-chemotherapy base on platin compounds in patients with locally advanced non-small-cell lung cáncer (NSCLC): A meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17:473-483.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16500915
  2. Auperin A, Pechoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28(13):2181-90.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20351327
  3. H Liang, H Zhou, X Li, P Guan, B Zhou. Chemoradiotherapy for advanced non-small-cell lung cáncer: concurrent or secuential? It?s no longer the question: a systematic review. Int J Cancer 2009; 127:718-728.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19957329
  4. Okawara G, Mackay JA, Evans WK, Ung YC. Management of unresected stage III non-small cell lung cancer: a systematic review. Lung Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based Care. J Thorac Oncol 2006; 1(4):377.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17409887
  5. O'Rourke N, RoquéI Figuls M, Farré Bernadó N, Macbeth F. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. OCochrane Database Syst Rev 2010; 6:CD002140.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20556756

A.3.1.2. ESTUDIOS FASES III Y FASE II RANDOMIZADOS:

  1. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, Komaki R, Lee JS, Hauser S, Movsas B, Wasserman T, Rosenthal SA, Gore E, Machtay M, Sause W, Cox JD. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 2011; 103(19):1452.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21903745
  2. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, Katagami N, Ariyoshi Y. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17(9):2692.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561343
  3. Fournel P, Robinet G, Thomas P, Souquet PJ, Léna H, Vergnenégre A, Delhoume JY, Le Treut J, Silvani JA, Dansin E, Bozonnat MC, Daurés JP, Mornex F, Pérol M. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 2005; 23(25):5910.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16087956
  4. N Yamammoto, K Nakagawa, Y Nishimura, el al. Phase III study comparing second and third generation regimens with concurrent Thoracic Radiotherapy in patients with unresectable stage III non-small-cell lung cáncer: West Japan Thoracic Oncology Group WJTOG0105. J Clin Oncol 2010; 28:3739-3745.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20625120
  5. Huber RM, Flentje M, Schmidt M, Pöllinger B, Gosse H, Willner J, Ulm K. Simultaneous chemoradiotherapy compared with radiotherapy alone after induction chemotherapy in inoperable stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer: study CTRT99/97 by the Bronchial Carcinoma Therapy Group. J Clin Oncol 2006;24(27): 4397-404.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16983107
  6. EE Vokes, JE Herndon II, J Crawford, KA Leopold, MC Perry, AA Miller, MR Green. Randomized phase II study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B study 9431. J Clin Oncol 2002; 20:4191-4198.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12377962

A.3.2. NO BENEFICIO DE LA CIRUGÍA EN PACIENTES N2:

Dos grandes ensayos fase III (Intergroup 0139 y EORTC 08491) no demuestran ventaja de añadir cirugía frente a un tratamiento radical de QT/RT, especialmente en aquellos pacientes en los que es necesaria una neumonectomía.

  1. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT 3rd, Shepherd FA, Smith C, Chen Y, Livingston RB, Feins RH, Gandara DR, Fry WA, Darling G, Johnson DH, Green MR, Miller RC, Ley J, Sause WT, Cox JD. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2009; 374(9687):379.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632716
  2. Van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, Legrand C, Smit EF, Schramel F, Tjan-Heijnen VC, Biesma B, Debruyne C, van Zandwijk N, Splinter TA, Giaccone G. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(6):442.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17374834

A.3.3. NO BENEFICIO DEL TRATAMIENTO DE INDUCCION:

Tampoco se ha demostrado el beneficio de la QT de inducción previa al tratamiento concomitante, ni en estudios fase III ni en los subanálisis de las revisiones sistemáticas ó meta-análisis. Solo estaría indicado en aquellos casos con enfermedad voluminosa, en los que no sea factible la RT de inicio, como se ha comentado previamente.

  1. Vokes EE, Herndon JE 2nd, Kelley MJ, Cicchetti MG, Ramnath N, Neill H, Atkins JN, Watson DM, Akerley W, Green MR. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2007; 25(13):1698.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404369

A.3.4. NO BENEFICIO DEL TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN:

Los dos únicos estudios publicados fase III (HOG, SWOGS0023) no demuestran beneficio ni de la QT tipo docetaxel ni de los inhibidores de tirosina kinasa tipo gefitinib (este además produce un efecto deletéreo). También se ha publicado una revisión sistemática de 45 estudios fase II y fase III que tampoco muestra beneficio en SG a expensas de una mayor toxicidad locoregional.

  1. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, McGarry R, Arseneau J, Ansari R, Reynolds C, Govindan R, Melnyk A, Fisher W, Richards D, Bruetman D, Anderson T, Chowhan N, Nattam S, Mantravadi P, Johnson C, Breen T, White A, Einhorn L. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol. 2008; 26(35):5755.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19001323
  2. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, Albain KS, Jett J, Ung YC, Lau DH, Crowley JJ, Gandara DR. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol. 2008; 26(15):2450.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378568
  3. Tsujino K, Kurata T, Yamamoto S, Kawaguchi Kubo A, Isa S, Hasegawa Y, Ou SH, Takada M, Ando M. Is consolidation chemotherapy after concurrent chemo-radiotherapy beneficial for patients with locally advanced non-small-cell lung cancer? A pooled analysis of the literature. J Thorac Oncol 2013; 8(9):1181-9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23883782

A.3.5. BENEFICIO EN POBLACIÓN ANCIANA:

En general obtienen, si buen PS y ausencia de comorbilidades, similar beneficio a expensas de mayor toxicidad. Lo demuestran experiencias de grupos y también los subanalisis por grupos de edad de los estudios de revisión sistemática y meta-análisis anteriores.

  1. Schild SE, Stella PJ, Geyer SM, Bonner JA, McGinnis WL, Mailliard JA, Brindle J, Jatoi A, Jett JR. The outcome of combined-modality therapy for stage III non-small-cell lung cancer in the elderly. J Clin Oncol. 2003;21(17):3201.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12874270
  2. Schild SE, Mandrekar SJ, Jatoi A, McGinnis WL, Stella PJ, Deming RL, Jett JR, Garces YI, Allen KL, Adjei AA. The value of combined-modality therapy in elderly patients with stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2007; 110(2):363.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PMID 17542000
  3. Rocha Lima CM, Herndon JE 2nd, Kosty M, Clamon G, Green MR. Therapy choices among older patients with lung carcinoma: an evaluation of two trials of the Cancer and Leukemia Group B. Cancer. 2002; 94(1):181.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11815975
  4. Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A, Okamoto H, Yamamoto N, Ohe Y, Sawa T, Ishikura S, Shibata T, Fukuda H, Saijo N, Tamura T. Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol. 2012;13(7):671.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22622008

A.3.6. TUMORES DEL SULCO SUPERIOR Ó PANCOAST:

En principio debe plantearse un tratamiento de inducción de RTQTc para realizar posteriormente la resección torácica y si esta no es factible completar el tratamiento radical de RTQTc.

  1. Kappers I, van Sandick JW, Burgers JA, Belderbos JS, Wouters MW, van Zandwijk N, Klomp HM. Results of combined modality treatment in patients with non-small-cell lung cancer of the superior sulcus and the rationale for surgical resection. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 36(4):741.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19699647
  2. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M, Winton T, Johnson DH, Shulman L, Shepherd F, Deschamps C, Livingston RB, Gandara D. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol. 2007; 25(3):313.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17235046
  3. Kunitoh H, Kato H, Tsuboi M, Shibata T, Asamura H, Ichinose Y, Ichonose Y, Katakami N, Nagai K, Mitsudomi T, Matsumura A, Nakagawa K, Tada H, Saijo N, Japan Clinical Oncology Group. Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients with superior sulcus non-small-cell lung cancers: report of Japan Clinical Oncology Group trial 9806. J Clin Oncol. 2008;26(4):644.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18235125
  4. Kwong KF, Edelman MJ, Suntharalingam M, Cooper LB, Gamliel Z, Burrows W, Hausner P, Doyle LA, Krasna MJ. High-dose radiotherapy in trimodality treatment of Pancoast tumors results in high pathologic complete response rates and excellent long-term survival. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005; 129(6):1250.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15942564
  5. Pourel N, Santelmo N, Naafa N, Serre A, Hilgers W, Mineur L, Molinari N, Reboul F. Concurrent cisplatin/etoposide plus 3D-conformal radiotherapy followed by surgery for stage IIB (superior sulcus T3N0)/III non-small cell lung cancer yields a high rate of pathological complete response. Eur J Cardiothorac Surg. 2008; 33(5):829.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18367406

A.3.7. PAPEL DE LOS AGENTES DIANA Y DE LA INMUNOTERAPIA

Agentes contra el receptor EGFR usados en combinación con RTQTc, no tienen ningún papel fuera de los ensayos clínicos. Está pendiente de nuevos estudios, el posible papel de la Inmunoterapia utilizando un anticuerpo (Tecemotide) contra el antigeno MUC-1, como tratamiento de mantenimiento tras RTQTc como ha demostrado un subanálisis de un fase III.

  1. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, Masters G, Blumenschein G, Schild S, Bogart J, Hu C, Forster K, Magliocco A, Kavadi V, Garces YI, Narayan S, Iyengar P, Robinson C, Wynn RB, Koprowski C, Meng J, Beitler J, Gaur R, Curran W Jr, Choy H. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):187-99.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25601342
  2. Mitchell P, Thatcher N, Socinski MA, Wasilewska-Tesluk E, Horwood K, Szczesna A, Martín C, Ragulin Y, Zukin M, Helwig C, Falk M, Butts C, Shepherd FA. Tecemotide in unresectable stage III non-small cell lung cancer in the phase III START study: Updated overall survival and biomarker analyses. Ann oncol 2015; 26.[Epub ahead of print].
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25722382